4月7日，山东大学国家糖工程技术研究中心蒋绪恺团队在Journal of Medicinal Chemistry发表题为An interpretable, thermodynamics-based deep learning framework for predicting and optimizing drug membrane permeability的研究论文，提出了一种兼具可解释性与热力学机制约束的深度学习框架，用于预测并优化药物分子的膜渗透性。该研究将图神经网络与跨膜自由能相结合，不仅提升了模型预测能力，也为药物分子设计提供了更清晰的机制解释。

膜渗透性是影响药物吸收、分布和生物利用度的重要因素，也是ADMET评价中的关键指标之一。对于候选药物而言，即使具备较强活性，如果无法有效穿过生物膜，也很难发挥理想疗效。因此，开发能够准确预测膜渗透性的分析工具，一直是药物研发中的重要课题。

传统方法多依赖经验规则或分子指纹，虽然能够提供一定参考，但往往难以充分刻画复杂的结构—性质关系，且解释能力有限。针对这一问题，研究团队构建了一个基于热力学原理的深度学习框架，将分子跨膜过程中的关键物理量—跨膜自由能引入模型训练，使预测结果更贴近真实跨膜机制。

在模型设计上，研究采用了图神经网络（GNN）对分子结构进行建模，将原子作为节点、化学键作为边，从而更自然地学习分子内部结构及其对膜渗透性的影响。与传统方法相比，这种建模方式能够更充分地挖掘分子局部官能团和整体拓扑结构中的有效信息。

研究结果表明，该框架在膜渗透性预测任务中表现良好，优于多种基线模型。更重要的是，模型不仅能给出预测结果，还能从原子和官能团层面解释哪些结构片段会促进或阻碍分子跨膜，为后续分子优化提供了明确方向。补充分析进一步显示，GNN模型的可解释性优于传统基于分子指纹的方法，更符合化学直觉与结构规律。

此外，研究团队还将该模型应用于ZINC数据库中8.8亿个中性、类药分子的虚拟筛选，展示了其在超大规模化学空间中的应用潜力。与此同时，研究围绕褪黑素及其类似物开展了进一步验证，并结合分子模拟、合成实验及结构表征，对模型指导下的优化策略进行了支持。

综上所述，该研究搭建了一种药物膜渗透性能精准预测和智能设计的全新策略。该研究不仅提升了膜渗透性预测精度，更重要的是推动了人工智能与热力学机制的深度融合，为药物早期筛选、先导化合物优化和ADMET性质预测提供了一种新的思路，也为“可解释AI”在药物研发中的应用提供了有力示范。相关研究代码已公开，便于后续研究者进一步使用和扩展。未来，这一框架有望推广到更多药物性质预测场景，助力智能药物设计与高效研发。

山东大学国家糖工程技术研究中心蒋绪恺副研究员、北京大学第三医院李正迁教授、莫纳什大学生物医药研发中心李健教授、山东大学微生物技术全国重点实验室王禄山教授为本论文的共同通讯作者。山东大学国家糖工程技术研究中心博士生马振宇、硕士生宋宇扬、北京大学第三医院博士生牛梦莹为本论文的共同第一作者。