近日，国家糖工程技术研究中心迟连利教授团队在低分子肝素/低分子硫酸乙酰肝素干预肝癌和急性肝损伤的不同分子机制方面取得研究进展，以“Structural domain analysis of heparin and heparan sulfate combined with label-free quantitative proteomics to elucidate their functional diversity in liver cancer and APAP-induced liver injury”为题，在Molecular & Cellular Proteomics发表了最新研究成果（DOI：10.1016/j.mcpro.2025.101090）。山东大学国家糖工程技术研究中心博士研究生安子哲、陈晴晴为该论文的共同第一作者，迟连利教授和靳岚教授为共同通讯作者，山东大学为第一作者单位和通讯作者单位。

肝脏是人体物质与能量代谢的主要器官。肝脏疾病对人类健康构成严重威胁，其中肝癌和药物性肝损伤在全球范围内发病率尤为突出。研究表明，在肝癌与肝损伤过程中对细胞增殖进行直接干预是关键治疗策略之一。肝癌的治疗药物通常包括靶向药物、免疫疗法和化疗。例如，索拉非尼可抑制肿瘤微环境中的血管生成。反之，药物性肝损伤的治疗主要基于补充细胞内还原型谷胱甘肽和N-乙酰半胱氨酸，二者均具有强抗氧化作用。然而这些化合物的显著缺陷在于严重副作用及耐药性。因此，加快开发新型疗法对于改善当前状况至关重要。研究表明，肝素/硫酸乙酰肝素类药物分别对肝癌和药物性肝损伤有一定的治疗效果，但两种糖药物所涉及的结构基础及分子机制不同，需要进一步挖掘和阐明。

针对以上问题，本研究通过细胞和动物实验，评估了肝素与硫酸乙酰肝素在对抗肝癌及药物性肝损伤方面的活性差异；采用非标记定量蛋白质组学、生物信息学、生物膜层干涉、免疫组化、集群测序和分子对接等多种分析技术，阐明了两者的作用途径和分子机制。该研究结果揭示了具有特定结构域的肝素与硫酸乙酰肝素寡糖可以通过调控DIRAS2蛋白的表达来发挥对应生物学功能，肝素寡糖显著降低肿瘤组织中DIRAS2丰度从而抑制肿瘤细胞增殖，而硫酸乙酰肝素寡糖通过提升DIRAS2表达促进肝细胞增殖。肝素中连续的GlcNS6S-IdoA2S结构域，以及硫酸乙酰肝素中IdoA2S-GlcNS6S、GlcA-GlcNS6S和IdoA-GlcNAc结构域，分别是其与DIRAS2结合的必需结构域，而这种结合模式差异是其功能多样性的关键因素。综上，具有明确结构的肝素和硫酸乙酰肝素寡糖可作为治疗肝脏相关疾病的潜在药物。

该项研究获得了国家自然科学基金面上项目（22477069）和青岛市自然科学基金（24-4-4-zrjj-142-jch）的资助。

迟连利教授研究团队长期围绕“多糖活性序列解析及其与蛋白互作分子机制研究”取得了系列进展，包括开发了用于功能糖链序列解析的族群测序技术（Analytical Chemistry，2022）；开发了基于质谱数据的硫酸乙酰肝素类寡糖组分定量软件MsPHep（Journal of Chromatography A，2023）；揭示了硫酸乙酰肝素及其结合蛋白在动脉粥样硬化中的功能及机制（Carbohydrate Polymers，2024）；阐明了肝素对帕金森病的重要治疗靶点COMT的抑制作用及构效关系（Carbohydrate Polymers，2024）；揭示了低分子肝素通过保护细胞糖萼促进PPAR通路的激活来延缓糖尿病肾病进展的新机制（Journal of Biological Chemistry，2024）等。这一系列工作为疾病中多糖作用靶点的挖掘及功能糖链的序列解析提供了理论指导及技术支撑。